Ewing-sarkom

BAKGRUND

Definition

Ewing-sarkom är en malign tumör som uppstår i märgvävnaden och kan finnas både i och utanför skelettet.^1,2

Epidemiologi

• Den årliga incidensen av Ewing-sarkom (EWS) i Sverige är omkring 1-2 nya fall per miljon invånare.¹
• De flesta patienter är vanligen i 20 årsåldern, då mellan 5 och 25 år.^1,2
• Tumören är vanligare hos pojkar/män.²

Etiologi

Etiologin är okänd.¹

Patoanatomi

• Tumören uppstår vanligen diafysärt men även metafysärt i de långa tubulära rörbenen, men kan även förekomma i bäcken, kotor, scapulae, revben och clavikel.^1,2 Tumören är vanligast i nedre extremiteter.¹ Näst vanligaste lokalisationen är bäckenet.²
• Ewing-sarkom är en del av Ewing-sarkomfamiljen av tumörer som inkluderar primitiva neuroektodermala tumörer, Ewing-mjukdelsarkom och Askins-tumörer. Dessa delar liknande molekylära och histologiska egenskaper.² Ewing-sarkom är en höggradigt aggressiv tumör som oftast har sitt ursprung i ben och är associerad med stora mjukdelsmassor och frekventa metastaser.²

KLINISKA MANIFESTATIONER

Symtom

• Vid debut förekommer oftast ansträngningsrelaterad smärta som ibland är intermittent.¹ Smärta är det vanligaste initiala symptomet.² Allt eftersom tumören destruerar ben kan patienten märka av en djup, molande värk i det involverade området eller extremiteten.² Smärtan kan initialt bli bättre på NSAID men denna effekt avtar med tiden då tumören växer.²
• Vissa patienter tycker att smärtan är värre på natten. Dock är detta inte ett universellt symtom då endast cirka 20 %, enligt en studie, har nattlig värk.²

Tecken

• Tumören har då den diagnostiseras oftast vuxit genom skelettet och känns då som en djup, ömmande svullnad.¹
  • Mer än 25 % av alla patienter med Ewing-sarkom får en försening av diagnosen på mer än 6 månader från det att de först träffat en läkare.²
• Tumörer i bäcken och ryggrad blir ofta mycket stora innan de kan palperas. De kan då ge upphov till neurologisk påverkan med pares och sensibilitetsstörning.¹
• Barn med EWS har ofta allmänpåverkan med trötthet, feber och viktnedgång.¹ Dessa tecken kan tillsammans med bensmärta vilseleda läkaren att felaktigt diagnostisera tillståndet som osteomyelit.²

UTREDNING OCH DIAGNOS

Prover

Barn med EWS kan uppvisa anemi, förhöjt SR, CRP, leukocytos, förhöjt ALP samt laktatdehydrogenas (LD) stegring.^1,2 Infektionsparametrarna är dock lägre än hos patienter med osteomyelit.²

Slätröntgen

Allmänt: Utredning sker i princip som vid misstanke om osteosarkom. Skelettröntgen ger i regel diagnos.¹
Fynd:

• Tumören ses vanligen i diafysära regionen hos långa rörben samt bäcken och revben.²
• Tumören har ett aggressivt utseende. Tumörmarginalen är ofta dåligt definierad och permeativ.²
• Det kan ses lytiska (radiolucenta) områden eller områden som är blandat lytiska/sklerotiska.²
• Majoriteten av patienterna har en mjukdelsmassa vid diagnos, men den kan vara mycket svår att se på vanliga slätröntgenbilder eftersom det ofta inte ses någon förkalkning av mjukdelsmassan (som vid i osteosarkom).² Som ett resultat av detta är det inte ovanligt att vanliga röntgenbilder verkar normala, vilket leder till en försenad diagnos.²
• När mjukdelsmassan expanderar kommer den att lyfta upp normalt periosteum som senare kommer att förbenas, vilket kommer att leda till ett lökbladsfenomen (onion-skinning) eller Codman-triangel. Codman-triangel uppstår när mjukdelskomponenten i tumören lyfter upp periostet i det involverade benet, vilket får nytt ben att bildas i spetsen där periostet är i kontakt med benet och där det har höjts upp av tumören. Dessa periosteala reaktioner är inte unika för Ewing-sarkom, utan ses även vid t.ex. osteosarkom, och demonstrerar dess aggressiva natur.²

Datortomografi (DT)

Indikation: Främsta fördelen med DT är att den kan visa graden av bendestruktion. Om den kombineras med angiografi kan man utvärdera vaskulära strukturer som kan förändras av tumören.² DT-thorax görs för att påvisa lungmetastaser som är den vanligaste lokalisationen för metastaser.²

Magnetresonanstomografi (MRT)

Allmänt: Hela benet bör avbildas.²
Indikation: Om besvären är bestående eller progredierande, men röntgen ger normal bild, ska MRT utföras.¹ MRT är den mest sensitiiva bildtekniken för utvärdering av Ewing-sarkom.² MRT hjälper också till att bestämma omfattningen av mjukdelsmassan och dess relation till angränsande strukturer.²
Fynd: Tumören är ofta heterogen i sitt utseende.² Skip-metastaser (icke-sammanhängande tumörer i benet) ses hos 10-20 % av patienterna.²

• T1-viktad sekvens: Låg signal (mörk).²
• T2-viktad sekvens: Mestadels ljus (hög signal) eller heterogen.²

Biopsi

• Förekomsten av specifika genetiska avvikelser i tumörcellerna är diagnostiskt viktigt. Utöver de ovannämnda stegen i utredning av skelettsarkom görs vid EWS även benmärgsbiopsi som ett led i stadieindelningen inför behandlingsstart.¹ 
• Ewing-sarkom kännetecknas av närvaron av p30/32 (produkten av mic-2 genen). Sjukdomen har också en cytogenetisk abnormalitet, nämligen en omflyttning (translokation) av de långa armarna hos kromosom 11 och kromosom 22 som skapar en genprodukt.²

HANDLÄGGNING

Behandlingsöversikt

• Behandlingen innefattar kombinerad cytostatikabehandling och lokal behandling. Standardupplägget är neoadjuvant cytostatikabehandling, lokalbehandling med antingen operation och/eller strålbehandling (beroende på tumöregenskaper såsom storlek, närhet till viktiga strukturer samt resektabilitet) och därefter fortsatt adjuvant cytostatikabehandling.^1,2 Detta är principiellt detsamma som vid osteosarkom men med andra cytostatika och behandlingen sträcker sig över längre tid.¹
• Lungmetastaser kan behandlas med thorakotomi vid solitär tumör eller strålbehandling av lungorna vid multipla metastaser. Solitära benmetastaser behandlas på samma sätt med strålbehandling eller operation beroende på dess lokalisation.²

Icke-operativ Behandling

Strålning: Denna tumörform är i regel mycket strålkänslig, till skillnad från osteosarkom eller chondrosarkom.^1,2 

• Postoperativ strålbehandling: 
  • Indikation: Om tumören inte kan receseras radikalt eller med god marginal.²
• Primär strålbehandling: 
  • Indikation: Vissa tumörer i bäcken eller ryggraden eller då resektionen inte erbjuder några meningsfulla rekonstruktiva alternativ och på så sätt istället kräver amputation.²

Kemoterapi: Systemisk kemoterapi är avgörande för att avlägsna subkliniska mikrometastatiska celler i kroppen i ett försök att bota patienten.²

Operativ Behandling

Allmänt: Operation, oftast extremitetsbevarande, utförs med samma principer som vid osteosarkom.¹
Metod: Vanliga rekonstruktiva alternativ inkluderar endoproteser, allotransplantat och allograft-proteskompositer (APCs).²

• Endoprotes: Dessa är modulära och monteras vid operationen. Dessa endoproteser är vanligtvis reserverade för tumörer som involverar de metafysära eller epifysära delarna av benet, där ledytan måste receseras med tumören.²
• Allotransplantat (allograft): Används ofta för tumörer i diafysen av långa rörben, där resektion kan utföras och ett interkalärt allotransplantat kan placeras dit istället. Fördelen med tekniken är att det skonar patientens ledytor och när den väl är integrerad kan det möjliggöra full aktivitet.²
• Allograft-proteskompositer (APCs): Ledytesegment rekonstrueras med en blandning av allografttransplantat (vid metafysen) och en protesled. Dessa system används oftast vid tumör i bäckenet där benet rekonstrueras med allotransplantat och höftet ersätts med en total höftprotes.²

KOMPLIKATIONER OCH PROGNOS

Komplikationer

Efter strålbehandling:

• Kortvariga: Dermatit, trötthet och illamående.²
• Långvariga: Fraktur, tillväxtstopp, ledstelhet och sekundär malignitet.² 

Prognos

• Alla Ewing-sarkom räknas som högmaligna. Med kombinationsterapi överlever omkring 2/3 av patienterna. Respons efter den initiala kemoterapin är avgörande för prognos.¹ Majoriteten av patienterna har subkliniska mikrometastaser.²
  • För patienter utan metastaser är 5-årsöverlevnaden 55-75 %.²
  • För patienter med metastaser eller för de som utvecklar recidiv är 5-årsöverlevnaden 20-25 %.²
• Negativa prognostiska faktorer inkluderar avancerad ålder, stor tumörvolym, axiellt skelettengagemang och dålig resektabilitet.²