Osteosarkom

BAKGRUND

Definition

En malign skelettumör där tumörcellerna bildar osteoid eller ben.¹

Epidemiologi

• Vanligast bland barn och ungdomar, men kan förekomma i alla åldrar.¹
  • Osteosarkom är den vanligaste primära bensarkomet hos barn och unga vuxna.²
• Årligen uppträder 3 nya osteosarkom per miljon invånare.¹
• Vanligtvis ses en bimodal åldersfördelning.² Två tredjedelar av patienterna är mellan 10 och 20 år gamla.¹ En tidig topp ses vid 15 års ålder där patienterna vanligen har primärt osteosarkom.² Den andra toppen ses vid 75 års ålder och består huvudsakligen av sekundära osteosarkom associerade med Paget-sjukdom eller andra benlesioner.²
  • Osteosarkom sekundärt till Paget-sjukdom står för cirka 20 % av fallen hos patienter över 40 år. Dessa tumörer är höggradiga med dålig prognos.²
• Incidensen av osteosarkom är något högre hos män jämfört med kvinnor (M:K=1,22:1).²

Etiologi

• Etiologin är okänd.^1,2
• Tillståndet verkar vara multifaktoriellt med både genetiska och miljömässiga komponenter.² De flesta fall verkar uppstå p.g.a. sporadiska mutationer.² Patienter med Paget-sjukdom har en ökad risk att utveckla sekundärt osteosarkom.²
• Den vanligaste och avgränsade miljöorsaken till osteosarkom är joniserande strålning.² Det har visats att högdos terapeutisk strålning är associerad med utvecklingen av sekundära osteosarkom, särskilt hos patienter med Ewing-sarkom behandlade med strålning (detta då de kräver höga terapeutiska doser).²

Patoanatomi

• Osteosarkom är en tumör av mesenkymalt ursprung.² Cellerna producerar omogen osteoid.²
• Tumören drabbar vanligen metafysen av långa rörben.² 
• De vanligaste lokalisationerna är femur (40 %; 3/4 drabbar distala femur), tibia (20 %), humerus (10 %) och bäckenet (8 %).² Övriga ben som kan drabbas är b.la. fibula, radius, ulna, revben och käke.²

Typer

Primärt eller sekundärt osteosarkom: Man kan klassificera osteosarom som primära eller sekundära beroende på om tumören uppstått primärt eller sekundärt från en tidigare existerande benlesion.²

• Primära osteosarkom: Okänd etiologi.^1,2
• Sekundära osteosarkom: Kan uppstå efter strålbehandling och hos patienter med Paget-sjukdom.¹

Centrala (intramedullära) eller perifera (ytliga) osteosarkom: Detta är en annan indelning av osteosarkom. 

• Centrala osteosarkom: Utgår från märghålan, växer destruerande genom corticalis och infiltrerar ofta omkringliggande mjukdelar. Histopatologiskt föreligger vid denna högmaligna tumör benbildning.¹ De intramedullära subtyperna inkluderar klassiska, telangiektiska, småcelliga och låggradiga osteosarkom.² 
  • Klassiskt osteosarkom: Detta är den vanligaste typen.¹ Den presenteras som en höggradig intramedullär tumör som oftast finns i de metafysära regionerna i långa rörben.² Tumören är aggressiv och bryter vanligen genom corticalis med en associerad mjukdelsmassa vid diagnos. Benet kan verka sklerotiskt eller radiotätt på slätröntgen då tumören är osteogen.² Denna typ kan vidare delas in i osteblastisk, fibroblastisk eller chondroblastisk typ baserat på dess matrix. Den osteoblastiska typen är vanligast.²
  • Telangiektiskt osteosarkom: Uppstår i metafysen i långa rörben men den liknar radiologiskt en aneurysmal bencyst (ABC) med stora lytiska lesioner och vätske-vätskenivåer på MRT.² Denna typ är en av de mest lokalt och systemiskt aggressiva typerna av osteosarkom.² Med tanke på deras omfattande bendestruktioner har många patienter patologiska frakturer vid diagnos.²
  • Småcelligt osteosarkom: Ovanlig typ som står för 1 % av alla osteosarkom. Den har många likheter med Ewing-sarkom och uppstår i metafysen i långa rörben. Dessa tumörer är ofta lytiska och associerade med mjukdelsmassor som vid Ewing-sarkom.²
  • Låggradigt centralt osteosarkom: Detta är den enda intramedullära typen som är låggradig och har en långsammare progression. Ses vanligen i femur och tibia. Tumören kan ha en sklerotisk kant som kan vara grunden till dess långsamma progression.²  
• Perifera osteosarkom: Utgör en mindre andel av alla osteosarkom.¹ De perifera subtyperna inkluderar parosteala-, periosteala- och höggradiga perifera osteosarkom.² De är distinkta eftersom att de ofta sitter på benets yta och är inte associerade med märgkanalen som centrala osteosarkom.² Vanligast är parostealt osteosarkom.¹ 
  • Parostealt (juxtacorticalt) osteosarkom:
    • En långsamt växande, lågmalign, som utgår från skelettets yta.^1,2 Den är oftast lokaliserad baktill på nedre delen av femur. En lesion i detta område är nästan patognomonisk för denna typ av tumör.² 
    • Till skillnad från det klassiska osteosarkomet förekommer denna typ sällan hos barn utan istället hos unga vuxna.¹ Patienterna upplever en smärtfri långsamt växande massa i bakre delen av knäet (ovanför knävecket).²
    • På röntgen ser man en sklerotisk, jämn, välavgränsad lesion som har en karakteristisk “fast på benet”-utseende.² Lesionen kan tyckas vara fäst vid benet i en liten del och separerat från benet med en tunn radiolucent linje i en annan del.² Om de är tillräckligt stora kan de växa både längsgående och periferiskt runt benet.¹
    • Vissa tumörer kan så småningom invadera märgkanalen, men de flesta gör inte det. Detta skiljer tumören från benignt osteokondrom.²
  • Periostealt osteosarkom: De förekommer oftare längs diafysen av långa rörben och då främst tibia.² De liknar parostealt osteosarkom med långsamt växande smärtfri massa. De orsakar markerad periosteal förhöjning med perpendikulära benformiga spikuler till benets långa axel.² De är blandat lytiska och blastiska.² 
  • Höggradigt ostesarkom: Dessa tumörer kan växa snabbare och vara mer smärtsamma jämfört med de andra perifera osteosarkomen. De är blandat lytiska och blastiska.² Det kan finnas en stor mjukdelsmassa med en yttre kantmineralisering.² De är mer benägna att erodera den corticala ytan jämfört med de mer långsamt växande osteosarkomen.²

Extraskeletala osteosarkom: Extremt sällsynta tumörer som uppstår i mjukdelar. De förekommer oftast i extremiteterna, men har rapporterats i bröst, hjärta och colon.² Dessa tumörer kan vara associerade med tidigare strålbehandling. De är av mesenkymalt ursprung, höggradiga och producerar osteoid.²

KLINISKA MANIFESTATIONER

Symtom

• Osteosarkom debuterar med ansträngningskorrelerad smärta och ibland nattlig värk och ofta noteras även en ömmande svullnad.¹ Smärtan blir ofta molande och ihållande och är den vanligaste orsaken till att patienten söker vård.² Ibland tycker patienten att smärtan har utlösts av ett mindre trauma.² Små tumörer är vanligen smärtfria.² 
• De flesta patienter upplever inte någon feber eller betydande viktminskning om inte tumörsjukdomen progredierat kraftigt.²

Tecken

Palpation: Hård, ömmande uppdrivning motsvarande tumörens genombrott ut i mjukdelarna.¹

UTREDNING OCH DIAGNOS

Labprover

Allmänt: Det finns inga prover som visat sig vara till hjälp vid diagnosen av osteosarkom.² 
Aktuella prover: Blodstatus, ALP och LDH. ALP och LDH kan vara förhöjda. Vissa studier har visat på en negativ prognos om dessa prover är förhöjda vid första provtagningen.²

Slätröntgen

Allmänt: De flesta osteosarkom är tydliga på slätröntgen då patienten söker.²
Fynd: Osteolytiska och sklerotiska förändringar samt reaktiv och neoplastisk benvävnad.¹ De flesta tumörer ses i metafysen i långa rörben, främst distala femur, proximala tibia och proximala humerus.² Infiltration i kringliggande mjukdelar är vanlig.¹

• Klassiskt ostesarkom: Man ser vanligtvis både lytiska och sklerotiska förändringar eftersom att tumörerna förstör normalt ben och lägger osteoid. De kommer att visa tecken till snabb tillväxt, såsom förhöjning av periostet och en bred övergångszon.²
  • Codman-triangel: Ses när subperiosteal benformation uppstår där tumören höjer periostet från normalt ben, vilket skapar en triangel av subperiostealt ben.²
    • När periostet är förhöjt kommer nytt ben att bildas vinkelrätt mot benets axel vilket skapar spikuler.²
• Eftersom många osteosarkom bryter igenom corticalis ses ofta en stor mjukdelsmassa. Denna massa är vanligtvis mineraliserad, vilket är karakteristiskt för osteosarkom.² 
• Den stora mängden bendestruktion leder till patologiska frakturer. Cirka 15-20 % av patienterna har en fraktur vid diagnos.²

Datortomografi (DT)

Indikation: Med DT thorax/lungor inhämtas upplysning om tumörens utbredning och eventuell metastasering.¹

• Lungorna är den vanligaste platsen för metastaser.²
• Vid klassiskt osteosarkom utgår man från att det föreligger spridning även om detta inte kan detekteras med andra undersökningar (mikrometastasering).¹ 
  • Medan 80 % av patienterna har metastaser vid diagnos, kan man bara upptäcka metastatiska lesioner hos cirka 20 % av patienterna med dagens radiologiska undersökningar.² Detta beror på att de allra flesta patienter har mikrometastaser.²

Magnetresonanstomografi (MRT)

Allmänt: Indicerat vanligen hos varje patient.² Vid MRT av primärtumören bör hela extremiteten inkluderas.¹

• MRT visar exakt tumörens intramedullära omfattning, mjukdelsmassans storlek och de omgivande strukturerna.²
• MRT kan också visa intraartikulärt tumörengagemang eller invasion av neurovaskulära strukturer.²
• MRT har visat sig vara den mest sensitiva metoden för att upptäcka små tumörer.²
• Skip-metastaser är små foki av osammanhängande tumörväxt vanligtvis inom den proximala märgkanalen i det involverade benet.² Dessa har en negativ prognos.²

 

Skintigrafi

Indikation: Med helkroppsskintigrafi inhämtas upplysning om tumörens utbredning och eventuell metastasering.¹

Biopsi

Finnåls- och mellanålsbiopsier utförs på sarkomcentrum. Öppen biopsi krävs oftare än vid mjukdelssarkom för att få representativ vävnad för histologisk undersökning och genetisk diagnostik.¹

HANDLÄGGNING

Behandlingsöversikt

• Behandlingen av höggradiga tumörer (klassiskt osteosarkom) är multimodal och innebär att patienterna initialt får neoadjuvant cytostatika följt av operation och därefter ytterligare adjuvant cytostatikabehandling.^1,2 Radikalt avlägsnande av primärtumören är en förutsättning för bot.¹
  • Eftersom 80 % av patienterna med osteosarkom har metastaser eller mikrometastaser vid diagnos, behandlas nästan alla patienter med kemoterapi förutom kirurgisk resektion.¹
  • Hos de flesta patienter kan man undvika amputation genom användning av extremitetsbevarande rekonstruktioner.² Extremitetsbevarande operationer har blivit allt vanligare, tack vare god preoperativ kartläggning av tumörens utbredning, preoperativ cytostatikabehandling och nya ortopediska rekonstruktionsmöjligheter.²
• Låggradiga lesioner kan vanligen behandlas med enbart resektion.²
• Resekterbara lungmetastaser kan avlägsnas med goda resultat.^1,2

Icke-operativ Behandling

Cytostatikabehandling: Kemoterapi har visat sig öka överlevnaden dramatiskt hos patienter med osteosarkom genom behandling av mikrometastaser.² Dess effektivitet beror dock på den kirurgiska resektionen av eventuella kända tumörer.²

Operativ Behandling

Allmänt:

• Resektion av osteosarkom i extremiteterna innebär både resektion av tumören såväl som rekonstruktion av den resulterande anatomiska defekten.²
• De flesta resektioner av osteosarkom är breda snarare än radikala resektioner. Vid radikala resektioner tas hela involverade kompartment bort och är betydligt mer anatomiskt invalidiserande utan att förbättra överlevnaden. En bred resektion avlägsnar tumören med en bit av frisk omgivande vävnad. Det är ofta att föredra att ha en mindre marginal om det innebär att spara viktiga neurovaskulära strukturer.²
• Mer än 80 % av patienterna behandlas med extremitetsbevarande rekonstruktioner.²
• Patologisk fraktur är ingen kontraindikation vid extremitetsbevarande kirurgi så länge en en adekvat resektion är möjlig.²

Metod: De mest använda alternativen för extremitetsbevarande kirurgi inkluderar endoprotetiska megaproteser, allograft (t.ex. fibulagraft) och allograft/proteskompositer (allograft prosthetic composites).^1,2 De flesta implantat är modulära och kan därför konstrueras för att passa storleken på bendefekten vid rekonstruktionstillfället.² Yngre barn kan förses med en expanderbar endoprotes/”växande” protes (protes som gradvis teleskoperas till ökad längd).¹ Annars kan man vid påverkan på fysen hos växande individer göra en kontralateral epifysiodes.² Hos små barn kan dock fortfarande amputation vara att föredra. Efter genomgången operation återupptas cytostatikabehandling.¹ 

• Endoprotes: 
  • De mest använda endoproteserna inkluderar distala femur, proximala femur, proximala tibia och proximala humerus. De används vanligtvis för metafysära tumörer där ledytan eller leden resekteras. Interkalära endoprotesimplantat finns.²
  • Fördelen med endoproteser är att de tillåter omedelbar belastning, mobilisering och funktionell rörelseträning eftersom att de inte förlitar sig på benläkning för stabilitet. Nackdelar inkluderar infektion, utslitning och proteslossning.²
• Allograft: 
  • Fördelen för allograft är att efter en tid, vanligtvis 3–5 år, inkorporeras i kroppen. De har också fördelen med att kommer med fästa senor och ligament vilket gör det lättare att rekonstruera mjukdelshöljet, speciellt runt axeln och knäet.²
• Allograft/proteskompositer (allograft prosthetic composites): Kombinerar fördelarna med både endoproteser och allograft. Vanligtvis görs en rekonstruktion av det metafysära segmentet med allotransplantat och dess tillhörande mjukdelsfästen. Därefter ersätter man leden med en mer standardprotes. Detta möjliggör en viss beninkorporation med stabiliteten och hållbarheten hos en protes.² Denna metod har visat sig vara ett effektivt alternativ vid operation av axel, armbåge, höft och knä.²

KOMPLIKATIONER OCH PROGNOS

Komplikationer

Postoperativa komplikationer:

• Endoprotes: Kan leda till mjukdelsproblem, aseptisk proteslossning, infektion och tumörprogression. Infektion är den vanligaste komplikationen.² Proteslossning är vanligare i proteser runt knäet.² Studier som tittat på endoprotesöverlevnad har visat en 5-års implantatsöverlevnad på > 80 %, vilket sjunker till 60-70 % efter 10 år.²
• Allograft: Kan leda till infektion, fraktur, icke-läkning och transplantatresorption.²
  • Studier har visat en infektionsincidens på > 10 % under det första året och frakturer på 15-20 % under de första tre åren efter operationen. Frakturerna läker vanligen långsamt och kan kräva ytterligare operationer.²
  • Icke-läkning uppstår särskilt vid den diafysära övergången.²
  • Osteoartikulära allotransplantat är associerade med subchondral kollaps vilket kan leda till artrit och på så sätt efterföljande revision.²

Prognos

• Viktiga prognostiska faktorer är tumörstorlek och histologiskt svar, samt respons på den neoadjuvanta kemoterapin.¹
  • Positiva prognostiska faktorer inkluderar låggradiga tumörer, resektioner med negativ marginal och mer än 90 % nekros efter kemoterapi.²
  • Negativa prognostiska faktorer inkluderar stora tumörer, tumörer i det axiella skelettet, metastaser, ökad ålder samt sekundära osteosarkom (t.ex. vid Paget-sjukdom).²
• Prognosen har vid höggradiga klassiska osteosarkom drastiskt förbättrats med en 5-års överlevnad på cirka 70-80 % med införande av cytostatikabehandling.^1,2 Prognosen är ännu bättre för patienter med låggradiga lesioner som parosteala eller periosteala tumörer, med en 5-års överlevnad på cirka 90 %. Detta är p.g.a. den låga benägenheten för metastaser vid dessa lesioner.²
• Patienter med metastaser vid diagnos har en sämre prognos, som man kan förvänta sig. Dessa patienter har en 5-års överlevnad som varierar mellan 20-40 % och kräver flera thorakotomier för att avlägsna metastaserna. En liknande minskad överlevnad ses hos patienter som uppvisar skip-metastaser vid diagnos.² 
• Vid recidiv efter en primär tumörresektion sjunker den totala 5-års överlevnaden till 15 %. De flesta patienter dör så småningom till följd av pulmonell svikt (andningssvikt) p.g.a. metastaserna.²
• Patienter med en patologisk fraktur löper också en ökad risk för lokalrecidiv och har en övergripande lägre 5-års överlevnad på 55 % jämfört med de som inte har någon patologisk fraktur.² 
• Lokalrecidiv för övrigt är sällsynta.¹